影像上出现为软脑膜增强、多发出血及脑白质病变你诊断为?丨临床推理

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  对于影像上表现为软脑膜增强、多发出血、浅表铁沉积以及脑白质病变的患者该如何诊断和鉴别诊断?近期(5月12日)Neurology杂志临床推理系列报道了一例81岁意识下降和波动性右侧面部下垂的女性患者,一起看看其临床推理过程吧。

  患者为81岁妇女,因“发作性持续30min的意识下降、右侧面部下垂和言语不清1周”就诊。既往病史包括慢性阻塞性肺疾病、血脂异常、体位性低血压和2次TIA发作史;就诊前1周患者跌倒一次(推测与其嗜睡有关)。查体显示无发热,心率为81次/分,血压为108/65 mm Hg;警觉性好,查体配合;时间和地点定向差;语言检查正常;颅神经、运动、协调和感觉检查均正常,无任何局灶性功能障碍。在其中一次发作期间进行的评估显示,其反应较差、言语减少、右侧面部下垂。血清学检查(全血细胞计数、电解质、肾功能检查)未见明显异常。头颅CT显示双侧蛛网膜下腔出血。

  鉴别诊断应包括脑膜炎、病毒性脑炎、其他感染性病因、中毒或代谢性脑病、癫痫发作、脑血管事件、引起颅内压升高的疾病以及神经炎/自身免疫性疾病等。

  头颅MRI扫描显示左侧枕叶和双侧额叶大范围白质T2 Flair高信号改变(图)。皮层下白质内、幕上皮层和小脑半球可见多个点状弥散受限病灶,与急性梗塞相一致(图)。磁敏感成像可见多灶性微出血和皮质浅表铁沉积(图)。腰椎穿刺显示蛋白升高(623 mg/L),轻度白细胞增多(47个/μL),隐球菌细胞学、培养和血清学均阴性;CSF中NMDAR、AMPA受体和电压门控钾离子通道抗体检测均阴性;血清C反应蛋白略升高(58 mg/mL)、红细胞沉降率(ESR)正常(50 mg/mL);抗核抗体(ANA)、抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)和可提取核抗原均为阴性;西尼罗河病毒和梅毒血清学均为阴性。脑电图检查显示“局部多态性,可能表明最近有癫痫发作。”

  液体衰减反转恢复(FLAIR)(A),弥散加权成像(DWI)(B)和多平面梯度回返(MPGR)(C)轴位图像显示右侧额叶和左侧枕叶广泛的不对称T2 FLAIR高信号病灶,异常信号向皮层下白质延伸。双侧额叶、左顶叶和右枕叶内有多个弥散受限病灶,与多个血管区域内的微梗塞相符。梯度成像显示多发皮质浅表铁沉积和微出血。左额叶皮层H&E/ Luxol染色(D)显示皮层及其下白质存在微梗塞,CD163免疫染色(E)显示上述区域存在巨噬细胞浸润。实质内(F)和软脑膜(G)血管的高倍H&E视图显示,整个血管壁都沉积了无定形嗜酸性物质。血管为圆形,具有增厚和异常的血管壁结构,以及纤维蛋白样坏死。血管周围可见明显的反应性神经胶质增生。(H)额叶皮质切片β淀粉样蛋白抗体免疫染色证实了血管淀粉样蛋白沉积和血管壁破坏。

  头颅MRI表现为软脑膜增强伴多发出血和浅表铁沉积,为该患者症状的病因学提供了重要的指导。弥漫性软脑膜增强的鉴别诊断包括感染(真菌和分枝杆菌)、肿瘤(黑素细胞瘤、肿瘤转移和淋巴瘤)和炎症(结节病和炎症性淀粉样血管病)。

  影像上可见出血和铁沉积,CSF蛋白升高无红细胞增加,提示出血为亚急性或慢性过程。CSF细胞学检查和培养阴性使得肿瘤或感染性病因可能性不大。对于该患者,CSF蛋白升高和意识水平改变而出现不对称的白质高信号和浅表铁沉积提示可能为炎症性淀粉样血管病,如脑淀粉样血管病(CAA)相关的炎症或β-淀粉样蛋白(Aβ)相关的血管炎(ABRA)。

  病史和影像学检查结果高度提示炎症性淀粉样血管病的诊断。入院时,患者因怀疑癫痫接受了苯妥英钠和左乙拉西坦的治疗。其精神状况持续波动,并反复出现吸入性肺炎。因怀疑炎症性淀粉样血管病,患者接受了类固醇冲击治疗。但其临床状况无改善。复查MRI显示T2高信号实质性水肿加重,伴散发急性梗死灶。患者最终多器官功能衰竭,并在重症监护病房死亡。

  ABRA的明确诊断需要通过脑活检或尸检进行神经病理学检查确定。该患者的宏观验尸显示大脑肿胀,明显的软脑膜混浊,并且有多处脑梗塞。显微镜下可见整个皮层多处亚急性和远端微梗塞(图),白质可见不同程度CD163免疫阳性巨噬细胞浸润(图)。 浅表脑实质(图)和软脑膜(图)的血管中存在大量肉芽肿性炎症和纤维蛋白样坏死,并伴有大量多核巨细胞和神经胶质变性。Aβ免疫组织化学证实受累血管有淀粉样蛋白沉积(图),邻近的实质组织可见活化的小胶质细胞中有淀粉样蛋白。总的来说,这些发现可以诊断为ABRA。

  在过去的四十年中,已有文献报道伴有血管周围炎症或肉芽肿性(巨细胞)血管炎的CAA。该病的临床和病理表现与单独的中枢神经系统原发性血管炎或CAA均不同,后二者分别缺乏淀粉样蛋白沉积和炎症的表现。CAA和血管周围炎症的同时存在定义为CAA相关炎症(CAA-RI)。 当存在明显的血管壁炎症并伴有纤维蛋白样坏死时(如本例所示),则称为ABRA[1,2]。

  CAA-RI和ABRA发病的平均年龄 50岁,比中枢神经系统原发性血管炎年龄大,但比CAA年轻[3,4]。患者之间的临床表现差异很大,但通常包括亚急性认知障碍或几个月内认知功能下降、新发癫痫发作、反复发作性或持续性头痛、幻觉等知觉障碍、视力障碍或偏瘫等神经系统缺陷中的一种或多种[1,3,5]。与非炎症性CAA患者相似,由血管壁破裂引起的脑叶出血可导致更急性的临床表现[6]。对疑似ABRA患者进行影像学检查和生化检查对于及时准确地诊断该疾病至关重要。通常,ANA和ANCA的血清检测为阴性,大多数患者的ESR正常(尽管有些患者升高);CSF分析常见蛋白升高( 70 mg/dL)以及淋巴细胞为主的白细胞增多(10个/mm3)[3,5-7]。值得注意的是,相对于非炎症性CAA,APOE ε4/ε4基因型在炎症性血管病中更常见,提示了遗传(和下游免疫学)性因素在疾病的发生或维持中的作用[6]。

  近年来影像病理学相关研究进展提出了可以代替侵袭性脑活检的临床和影像学特征[8]。已有研究报道了很可能的CAA-RI的临床影像学标准,但这些标准对ABRA的诊断价值如何有待进一步研究验证。这些标准包括(1)年龄在40岁以上;(2)出现头痛、意识下降、行为改变、局灶性神经系统症状或癫痫发作之一;(3)单发或多发白质病变,非对称性并延伸至紧邻的皮层下白质;(4)存在皮层或皮层下出血、脑大出血或微出血或浅表铁沉积中的一种或多种;(5)排除其他原因。在一项纳入17例经病理证实CAA-RI的研究中,这些标准的敏感性和特异性分别为82%和97%[8]。而类似的CAA-RI诊断标准,如降低脑白质病变的准入标准,并没有提高敏感性,且明显降低了特异性(分别为82%和68%)[8]。

  ABRA在影像学和临床上比CAA对免疫抑制疗法更敏感,尽管一部分患者复发且因此预后不良[5,9]。主要的治疗方式是治疗,通常包括一个疗程的口服泼尼松或静脉注射甲基强的松龙。其他药物还有环磷酰胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、霉酚酸酯和静脉注射免疫球蛋白[4,7]。大部分患者在数周或数月内可完全或几乎完全缓解症状,但有一项已发表的研究显示约18%的患者在停药后症状会复发[1]。在某些情况下,这些复发的患者对第二次免疫抑制疗法反应良好[5,7]。

  本病例的神经病理表现与文献报道的ABRA病例的表现相似,包括沉积有淀粉样蛋白的血管及其周围软脑膜和实质性的炎症,可见淋巴细胞、巨噬细胞和巨细胞(血管炎);Aβ40和Aβ42均存在,前者占优势;血管可见分裂、纤维蛋白样坏死和血栓形成,有时伴有再通;不同年龄段的相关出血和实质性梗塞较常见[10]。这些发现共同表明,ABRA的影像病理学表现是脑血管中Aβ沉积物诱导的免疫反应所致。该假设得到了动物和人体实验的支持[5]。

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